EGFR突变L861Q
L861Q突变是EGFR第20号外显子上861位密码子CTG>CAG的点突变，导
致亮氨酸变为谷氨酰胺。L861Q突变病例数较少，目前国内外的研究非常有限，其
突变导致的EGFR活性改变以及患者对EGFR-TKIs的敏感性尚不明确，临床上对
此类患者的靶向治疗缺乏循证医学指导。
EGFR—L861Q突变率
L861Q突变为EGFR中的罕见突变，占总突变的1．6％．3．57％。ChenZ等总
结了66个公开发表的EGFG突变的研究，共收集了6874例NSCLC病例，检测
EGFR突变例数为1621例，突变率为23．60／'0。检出L861Q突变26例，占总突变的
1．6％，其中L861Q单突变17例(1．05％)，联合突变9例(0．55％)。台湾的wu
JY
等报道了1261例NSCLC患者，EGFR突变627例(突变率49．7％)，其中L861Q
突变人数12例，占总突变1．91％，L861Q单突变和联合突变各占6例(0．96％)。
而国内研究者北京协和医院病理科张静统计了2003年1月至2008年12月手术
切除的170例NSCLC患者的肿瘤标本，EGFR突变的总检出率49．40／0(84／170)，
其中L861Q’突变例数为3例，占突变总数的3．57％，全部为单突变。
EGFR-L861Q突变特点
从突变类型上看，L861Q的所有突变中，联合突变的比例非常高，甚至超过了其单突变的产生。2008年ChenZ等统计了既往研究中96例双突变病例，L861Q多
以双突变的形式出现，常见的联合突变类型为L861Q／G719X。原因方面，常产生双
突变的氨基酸位点有：E709、G719、$768、T790、L861Q，这些突变往往不足以单
独导致肿瘤发生，相比于常见L858R，属于较弱的致癌基因，需要联合突变形成“双
驱动基因”，激活下游信号通路，导致肿瘤形成与发展。
从突变患者的人群特征分析，国内有研究者报道，L861Q突变和吸烟史可能存
在某些联系1501。上海交通大学附属胸科医院肺癌中心统计了2001年1月至2009年
t2月的20例肺粘液表皮样癌(占肺部肿瘤20／10895，0．18％)，发现其中6例EGFR
突变患者，占总人数30％，值得关注的是，其中5例(5／6，83．33％)为L861Q突变，
余下l例为18外显子760的同形异义突变(17601)，因此认为EGFR．L861Q突变
可能是肺粘液表皮样癌的特征性突变。同时，我统计了这5例L861Q的吸烟史，
均为从未吸过烟，与之前的研究不一致，其可能原因是两个研究的病例数均较少，
没有统计学说服了，因此我认为L861Q突变与吸烟史关系尚不明确。
结构上看，EGFR上第861位的亮氨酸位于活化环A．100p上(图3)，与L858
等一起形成的疏水团是导致野生型EGFR非活化状态的关键，与常见的L858R突
变仅相隔2个氨基酸，从L858R激活EGFR的机制不难推测，当861位的亮氨酸突
变为谷氨酰胺，同样会改变疏水团的位置，破坏EGFR本身的非活化状态，从而激
活EGFR，增加激酶活性，导致肿瘤发生。
EGFR．L861Q突变对TKIs药物敏感性
EGFR．L861Q属于罕见突变，其对于TKIs的治疗效果缺乏大人群样本验证，
尚不能明确。国内外有个例报道L861Q突变靶向治疗的效果，2012年英国伦敦医
学中心报道一例肺腺癌cT3N2M0的78岁老年女性患者，检出EGFR-L861Q突
变，在使用3个月厄洛替尼治疗后，肺癌明显缩小，重新获得手术机会。台湾研究
表明，L861Q对TKIs药物治疗有效率达到60％，无疾病进展生存期(PFS)较野生
型EGFR患者明显延长。2014年日本研究者Satoshi等回顾性研究了NEJ002中
L861Q突变患者对吉非替尼治疗敏感性，研究显示，L861Q患者接受吉非替尼治疗，
其生存期短于常见敏感突变，并且建议使用一线化疗作为L861Q突变患者的首选治
疗1531。台北的研究者2015年调查了161例EGFR罕见突变病例，结论是L861Q突
变患者对吉非替尼、厄洛替尼治疗有效，但效果不如常规突变明显。
由于病例较少，临床研究很难验证L861Q的药物敏感性，基础研究成为可能的
突破方向。德国慕尼黑大学的研究者RamaKrishnaKancha等做了L861Q的体外基
础研究，通过体外细胞培养证实L861Q突变可以显著增加EGFR的自我磷酸化激
酶活性以及细胞转染活性，然后用小分子抑制剂与转入L861Q突变的细胞共培养，
发现传统一代TKIs药物如吉非替尼、厄洛替尼不能抑制细胞增殖生长，而二代不
可逆TKI)药物则有效。总结与展望
L861Q突变作为EGFR第21外显子上的罕见突变，目前国内外研究较少，其
对靶向治疗的效果尚不明确，需要进一步研究证实。研究方向可以从基础和临床两
个方面展开，基础方面，L861Q与常见突变L858R仅隔2个氨基酸，通过L858R
空间结构猜想，L861Q突变后的空间结构变化可以导致激酶的自我磷酸化激活。但
是与传统TKIs药物结合能力却明显不如L858R，研究L861Q的晶体结构可以分析
药物结合的机制，从而可能通过改变抑制剂的特定结构达到与L861Q的更好结合，
如二代TKI阿法替尼 较吉非替尼效果更明显，这也是新药研究和个体化治疗的理论基础。
同时可以获得L861Q激酶蛋白，研究激酶和小分子的亲和力以及激酶活性和抑制试
验。
临床方面，需要更大的样本量及临床数据，统计分析L861Q对靶向治疗的效果，
才能更有统计学说服力。
精准医疗是当前研究的热点，这就需要我们针对每个个体突变包括LS61Q在内
深入研究，获得药物治疗敏感性证据，或者研发出个体化新药，从而让NSCLC中
EGFR—L861Q突变患者获得最恰当的治疗，达到延长生存期、提高生活质量的目标。
丁老师？辛苦分享啦
雨泽 发表于 2017-12-31 13:49 static/image/common/back.gif
丁老师？辛苦分享啦
要自信不能打问号http://www.51qiji.com//mobcent//app/data/phiz/default/65.png
猫有九条命 发表于 2017-12-31 17:36 static/image/common/back.gif
要自信不能打问号
哈哈，我也是听阿龙说起才知道你是丁老师http://www.51qiji.com//mobcent//app/data/phiz/default/03.png
请问您家是l851q的突变吗？我家是，而且有tp53突变，和met
春天里阳光照 发表于 2019-3-14 12:12 static/image/common/back.gif
请问您家是l851q的突变吗？我家是，而且有tp53突变，和met
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