邢力刚教授：2021年非小细胞肺癌放疗进展
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2021年非小细胞肺癌（NSCLC）放疗模式有所改变，SBRT治疗Ⅰ期NSCLC患者获益与手术治疗相似，术后放疗治疗pN2患者仍存争议。免疫治疗的兴起为肺癌放疗打开了新的天地，免疫与放疗具有良好的协同作用。放疗联合免疫治疗早期可手术NSCLC的临床试验正积极开展中，同步放化疗联合免疫治疗现已成为局部晚期不可手术患者推荐治疗方案，放疗联合免疫治疗晚期寡转移或寡复发NSCLC患者被证实疗效显著，其联合的模式及获益人群是将来的研究重点。随着科学技术的不断革新，多种检测指标可用于肺癌的早发现、早诊断、早治疗，并可对放疗有效人群进行筛选、预测，为精准放疗打下基础。
肺癌是中国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）约占85%。随着放疗技术的提升以及抗癌药物的革新，NSCLC的治疗模式呈现出崭新格局，现将2021年NSCLC放疗热点综述如下。
一、可手术NSCLC的放疗
01SBRT与根治性手术治疗Ⅰ期NSCLC获益相似
早期可手术NSCLC推荐根治性肺叶切除加纵隔淋巴结清扫，但是手术切除对肺功能影响显著。立体定向放射治疗（stereotactic body radiation therapy，SBRT）是不可手术早期NSCLC的标准治疗技术，在可手术早期NSCLC中的疗效有待进一步证实。2021年MD Anderson癌症中心公布了SBRT治疗可手术早期NSCLC临床试验（STARS）的长期结果，SBRT与匹配组根治性手术治疗ⅠA期NSCLC后的总生存（OS）、无进展生存（PFS）、癌症特异性生存率（CSS）无显著差异，SBRT组和手术组的5年OS率分别为87%和84%，5年PFS率分别为77%和80%，5年CSS率分别为92%和93%。SBRT组的区域复发率更高（12.5%∶2.7%，P=0.017），可能是SBRT组缺乏纵隔淋巴结清扫术的原因，但SBRT治疗后的密切随访以及积极治疗可有效解决SBRT治疗后的孤立性局部和/或区域复发，从而不影响OS。SBRT耐受性良好，研究仅报告了3级呼吸困难（1.3%）、2级肺炎和2级肺纤维化各1例（2.5%），没有其他毒副反应，无4～5级毒性事件发生。目前，另外两项随机研究正在进行中，STABLEMATES研究旨在高风险可手术NSCLC患者中比较SBRT与肺叶切除术的总体生存优势，而VALOR研究前瞻性随机比较SBRT与肺叶切除术对患者生存的影响。这些研究会进一步证实SBRT治疗可手术早期NSCLC的疗效，为患者提供更多选择。
02术后放疗有助于肿瘤局部控制
多项回顾性研究结果以及Meta分析认为术后放疗（postoperative radiotherapy，PORT）可以提高患者生存。然而，首个三期随机对照临床研究（PORT-C），基于调整后ITT人群分析（mITT）最新结果显示，pⅢA-N2 NSCLC根治术后辅助化疗后再加放疗不能改善患者的生存情况，该研究结果与此前公布的Lung ART试验结果一致。PORT组和对照组3年OS率分别为78.3%和82.8%（HR＝1.02，95%CI：0.68～1.52，P＝0.93），3年PFS率分别为40.5%和32.7%（HR＝0.84，95%%CI：0.65～1.09，P＝0.20）。多项研究结果的不一致可能是由于pN2 NSCLC患者间异质性较大，并非全部患者均可从PORT中获益，需要进一步展开研究寻找PORT获益人群。值得注意的是，PORT-C和Lung ART均实现了良好的局部控制，PORT-C试验组和对照组3年局部控制率（LC）分别为66.5%和59.7%（HR=0.71，95%CI：0.51～0.97，P＝0.03），与既往研究结果一致。PORT-C研究入组患者均已完成4周期辅助化疗，但远处转移率仍较高（61.9%），Lung ART研究中接受辅助或新辅助化疗，远处转移率亦高达75%，再次证实了PORT在改善局部区域控制上优势显著，但需进一步加强全身治疗或寻找更加有效的药物改善患者的长期生存。全球首个免疫治疗联合化疗新辅助治疗早期NSCLC三期临床研究CheckMate-816提高了患者的病理完全缓解（pCR），该研究主要终点是pCR和无事件生存期（EFS）。次要终点包括OS、主要病理缓解（MPR）以及至死亡或远处转移的时间。从主要终点来看，纳武利尤单抗联合化疗在ITT人群中的pCR为24%，而单用化疗者pCR仅为2.2%，提高了约10倍（OR＝13.94，99%CI：3.49～55.75，P＜0.0001）。在次要研究终点上，术前接受纳武利尤单抗联合化疗的患者，MPR是单用化疗患者的4倍（36.9%∶8.9%，OR＝5.70，99%CI：3.16～10.26）。此外，已有研究证实，新辅助SBRT序贯度伐利尤单抗可显著提高病理缓解率，且安全可耐受。不仅如此，标准新辅助化疗联合围手术期帕博利珠单抗的KEYNOTE-671研究、辅助化疗后应用阿替利珠单抗的IMpower-010研究等多项免疫药物围手术期治疗的临床研究正如火如荼地开展，期待后续的结果报道。
二、不可手术局部晚期NSCLC放疗
01探索新PACIFIC模式治疗不可手术局部晚期NSCLC
同步放化疗（concurrent chemoradiotherapy，cCRT）是不可切除局部晚期NSCLC的标准治疗方案，但是总体疗效欠佳，放化疗后巩固化疗和提高放疗剂量等均未取得明显成功。PACIFIC研究的成果打破了此前的治疗困境，2021年PACIFIC 5年生存数据更新显示，患者中位OS时间达到47.5个月（95%CI：38.1～52.9），中位PFS时间为16.9个月（95%CI：13.0～23.9），cCRT后的巩固免疫治疗明显延长了患者生存，PACIFIC模式已成为不可切除局部晚期NSCLC的标准推荐方案，然而，仍有20%～25%甚至更多患者因不能耐受cCRT或因疾病进展而不适用于PACIFIC模式，探索不同PACIFIC治疗的最佳模式是目前的研究热点。
GEMSTONE-301是一项在同步或序贯放化疗未进展的、不可切除Ⅲ期NSCLC后，接受舒格利单抗巩固治疗的临床研究，与对照组相比，同步或序贯放化疗（CRT）后舒格利单抗巩固治疗显著改善了患者的PFS（同步CRT，中位PFS时间为10.5个月∶6.4个月；序贯CRT，中位PFS时间为8.1个月∶4.2个月）。一项双队列、非随机对照KEYNOTE-799研究将免疫治疗时间提前，A组（队列中包含鳞状细胞癌和非鳞状细胞癌；66.7% PD-L1 TPS＜1%，75.8% PD-L1 TPS≥1%）和B组（队列中仅含鳞状细胞癌，71.4% PD-L1 TPS＜1%，72.5% PD-L1 TPS≥1%）在cCRT前应用帕博利珠单抗。研究结果显示，无论PD-L1 TPS和肿瘤组织学类型如何，两组患者客观缓解率相似（A组ORR＝70.5%，95%CI：61.2%～78.8%；B组ORR＝70.6%，95%CI：60.7%～79.2%）。在新辅助及辅助阿替利珠单抗联合根治性放化疗治疗不可切除Ⅲ期NSCLC的AFT-16研究的最新结果中，46例（72%）依旧存活的患者中，阿替利珠单抗诱导治疗开始后12和18个月的PFS率分别为66%（95%CI：55%～79%）和57%（95%CI：45%～71%）；18个月的OS率为84%（95%CI：75%～94%），中位OS目前尚未达到。目前，其他试验仍在积极开展中，KEYLYNK-012旨在评估不可切除的局部晚期Ⅲ期NSCLC患者在经过帕博利珠单抗联合cCRT治疗后，帕博利珠单抗（治疗组A）或帕博利珠单抗联合PARP抑制剂奥拉帕利（治疗组B）作为维持治疗的疗效和安全性、EA5181将PACIFIC模式中度伐利尤单抗时间提前，旨在比较两种治疗模式的生存差异。免疫联合放疗的不同模式正在积极探索中，PACIFIC模式下的生存获益、安全性、新型免疫治疗药物的联合等仍需进一步探索。
02同步放化疗联合免疫治疗Ⅲ期不可切除NSCLC肺部不良反应需要关注
KEYNOTE-799研究中A组有9例（8.0%）患者、B组有7例（6.9%）患者发生了≥3级的肺炎，A组72例（64.3%），B组51例（50.0%）患者发生了3～5级治疗相关不良反应。在一项放化疗同步伊匹木单抗序贯纳武利尤单抗治疗Ⅲ期NSCLC的研究中也报道了较高的肺毒性。该研究入组的19例患者中，10例（53%）患者出现2级及以上肺毒性；16例（84%）患者发生3级及以上毒副反应，其中8例出现了肺毒性（42%）；5例患者（26%）出现5级毒副反应，其中3例（16%）与肺毒性相关。患者1年PFS率为54%（低于预计值62%），严重的不良反应可能会限制患者的生存获益。同步联合免疫治疗中出现的肺部不良反应是由放疗单独引起或放疗联合免疫引起仍有待研究，而放疗联合免疫是否会产生毒性反应的叠加也亟待解决，该治疗方式引起的其他毒性反应也是未来需要探索的重点。
03放疗联合免疫治疗有助于特定群体获益
PACIFIC方案对老年患者的益处仍有争议，有研究对115例患者按年龄进行分层分析，老年组（70～89岁）共44例，年轻组（34～69岁）共71例，两组免疫治疗完成情况相似，≥70岁的老年患者PFS结果较年轻组有更为获益的趋势，但比较差异无统计学意义（17.9个月∶10.6个月，HR＝0.6，P＝0.07）。放化疗联合度伐利尤单抗巩固免疫治疗局部晚期NSCLC中，有驱动基因突变的患者生存获益较差。与无驱动基因突变的患者相比，有驱动基因突变的患者中位PFS时间更短（8.9个月∶26.6个月，HR＝2.62，P＜0.001）；KRAS基因突变的患者中位PFS时间明显劣于无KRAS基因突变的患者（7.9个月：26.6个月，HR=3.34，P＜0.001）。驱动基因阳性的局部进展NSCLC的最佳治疗方案还在进一步探索中。
三、晚期NSCLC的放疗
01晚期放疗联合免疫治疗NSCLC脑转移安全有效
多项研究评估证实了肺癌脑转移患者进行放疗联合免疫治疗后的生存获益显著优于单纯放疗，放疗联合免疫治疗晚期NSCLC具有“1+1＞2”的效果。NCT02858869对帕博利珠单抗同步联合立体定向放射外科（SRS）治疗NSCLC脑转移进行了评估，中位OS时间为32.8个月，12个月的局部控制率（LC）、颅内PFS、颅外PFS和OS率分别为95.7%（72.9%～99.4%）、57.5%（33.7%～75.5%）、43.6%（22.3%～63.2%）、67.8%（43.3%～83.5%），且无3级及以上的不良反应发生，该研究结果初步证实了帕博利珠单抗同步SRS联合治疗脑转移的安全性和有效性。一项单臂、多中心开放试验（NCT02978404）对纳武利尤单抗联合SRS治疗NSCLC脑转移进行了评估，颅内中位PFS时间为5个月，患者的颅外中位PFS时间和OS时间分别为2.9个月和14个月，并且患者的认知功能和生活质量评分在2～3个月内有显著的改善。研究期间，有2例（9%）患者出现3级及以上毒副反应。研究结果提示，纳武利尤单抗联合SRS治疗NSCLC脑转移安全有效，但颅外疾病的进展可能导致了较短的颅内PFS。有研究显示，若在免疫治疗中加入巩固性胸腔放疗（TRT）可改善OS，TRT组患者2年OS率为27.7%，而未行TRT的患者为22.2%（P＝0.004）。上述治疗方式的优化及其与其他全身治疗的联合仍是未来的研究重点。
02放疗联合免疫模式仍处于探索阶段
Ⅰ期试验“RadVax”对59例患者进行帕博利珠单抗治疗，再分别联合大分割放疗8 Gy/3f、17 Gy/1f，证实大分割放疗联合帕博利珠单抗具有可接受的毒性反应。在一项单臂Ⅱ期研究中，放疗联合免疫治疗和原位注射溶瘤病毒可提高NSCLC脑转移患者获益。35例既往未行免疫治疗或仅接受1周免疫治疗的NSCLC脑转移患者，肿瘤内注射原位溶瘤病毒和接受SBRT（30 Gy/5f），再联合帕博利珠单抗治疗，结果显示患者具有较高的临床获益（ORR＝22.8%）。在AIRO的一项多中心回顾性研究中发现，SRT联合免疫治疗显着改善了颅内局部PFS（倾向评分校正HR＝0.32，95%CI：0.14～0.73，P＝0.007），而两组在颅内远处PFS或OS方面未观察到显著改善。单因素和多因素分析中，接受大分割立体定向放疗的患者的OS较接受放射手术治疗的患者差（HR＝1∶HR＝2.36，P＝0.015）；与SRT前接受免疫治疗相比，SRT后接受免疫治疗与更好的OS相关，但无显著性差异（倾向评分校正HR＝0.74，P＝0.574）。此外，与SRT和免疫治疗间隔≤7天的患者相比，间隔＞7天与较短的OS相关（倾向评分校正HR＝6.97，P＝0.008）。放疗的方式、剂量以及免疫治疗的时机等因素仍有待研究，不同治疗模式对NSCLC脑转移患者的疗效仍处于探索阶段。
四、NSCLC放疗疗效的预测
利用无创检测指标监测有助于在癌症的早期进行诊断和治疗，可锁定放疗获益人群，患者更易获得治疗的预期疗效。
一项回顾性研究结果显示，粒细胞-淋巴细胞比例（NLR）可作为接受同步放化疗和度伐利尤单抗免疫治疗局部晚期NSCLC患者PFS的独立预后因素（HR＝1.10，95%CI：1.05～1.16，P＝0.0002）。2021年ASCO年会上一项研究报道，疗前影像学评分可预测Ⅲ期NSCLC患者放化疗及度伐利尤单抗治疗后的PFS，研究对象被随机等量划分为训练集和测试集，利用3D软件提取放射组学特征，在训练集和测试集中，放射组学风险评分和PD-L1表达与PFS显著相关（训练集放射组HR＝2.3，95%CI：1.46～3.63，P＝0.0003；PD-L1表达：HR＝0.31，95%CI：0.081～0.96，P＝0.038；在测试集中HR＝2.56，95%CI：1.75～4，P＝0.005；PD-L1：HR＝0.27，95%CI：0.048～0.58，P＝0.005）。K-M分析显示，与低风险组相比，高风险放射组的PFS明显缩短（P＜0.0001）。治疗前放射组学可以及早预测获益，有助于对高危患者更有效的治疗。
循环肿瘤DNA（ctDNA）以微小残留病灶（minimal residual disease，MRD）为导向，是一种潜在的检测残留疾病的工具，但ctDNA现有检测方案错误率高、检测灵敏度不理想，有研究提出，利用“阶段性变异体（leveraging phased variants，PV）”上的多个突变进行检测，应用分阶段变异富集和检测测序（PhasED-Seq）来跟踪局部NSCLC中的个性化PV，该方法灵敏度更高，能识别出在放化疗期间以及免疫治疗前和期间收集的无法被ctDNA识别的MRD，肿瘤分数低至0.00016%。
一项单盲、多年前瞻性研究证实，连续监测循环间质细胞的PD-L1表达可以预测根治性放化疗后巩固免疫治疗中的NSCLC患者的PFS。在基线时，肿瘤相关巨噬细胞样细胞（cancer associated macrophage-like cells，CAMLs）≥50 μm不能预测两组患者的PFS，在治疗完成后，CAMLs≥50 μm则可以预测免疫治疗组（CRT/IMT）患者（HR＝2.7，P＝0.003）和单独放化疗（CRT组）患者（HR＝2.5，P＝0.015）的PFS。此外，CAMLs中的PD-L1表达也可以预测放化疗联合免疫治疗的疗效。治疗后，高CAML PD-L1仅在免疫治疗组中有更好的PFS（HR＝1.7，P＝0.137），而在单独CRT组却没有（HR＝1.1，P＝0.972）。在治疗1个月后，CAML PD-L1持续升高的患者在CRT/IMT组中的PFS（HR = 3.2，P = 0.002）明显优于单独CRT组患者的PFS（HR＝1.4，P＝0.616）。
五、总结
放疗技术的进步有助于提高NSCLC的局部控制，放疗与全身治疗的联合为肺癌患者带来更多的治疗选择和更好的疗效，无论是早期、局部晚期还是晚期NSCLC，放疗新技术及放疗联合免疫治疗的新模式均开展了多项临床研究，未来将不断更新临床指南，有望为NSCLC患者带来更多福音。
参考文献
CHANG J Y, MEHRAN R J, FENG L, et al. Stereotactic ablative radiotherapy for operable stage I non-small-cell lung cancer (revised STARS): long-term results of a single-arm, prospective trial with prespecified comparison to surgery . Lancet Oncol, 2021, 22(10): 1448-1457.
CORSO C D, RUTTER C E, WILSON L D, et al. Re-evaluation of the role of postoperative radiotherapy and the impact of radiation dose for non-small-cell lung cancer using the National Cancer Database . J Thorac Oncol, 2015, 10(1): 148-155.
MIKELL J L, GILLESPIE T W, HALL W A, et al. Postoperative radiotherapy is associated with better survival in non-small cell lung cancer with involved N2 lymph nodes: results of an analysis of the National Cancer Data Base . J Thorac Oncol, 2015, 10(3): 462-471.
ROBINSON C G, PATEL A P, BRADLEY J D, et al. Postoperative radiotherapy for pathologic N2 non-small-cell lung cancer treated with adjuvant chemotherapy: a review of the National Cancer Data Base . J Clin Oncol, 2015, 33(8): 870-876.
BURDETT S, RYDZEWSKA L, TIERNEY J F, et al. A closer look at the effects of postoperative radiotherapy by stage and nodal status: updated results of an individual participant data meta-analysis in non-small-cell lung cancer . Lung Cancer, 2013, 80(3): 350-352.
BURDETT S, STEWART L. Postoperative radiotherapy in non-small-cell lung cancer: update of an individual patient data meta-analysis . Lung Cancer, 2005, 47(1): 81-83.
LE PECHOUX C, POUREL N, BARLESI F, et al. An international randomized trial, comparing post-operative conformal radiotherapy (PORT) to no PORT, in patients with completely resected non-small cell lung cancer (NSCLC) and mediastinal N2 involvement: Primary end-point analysis of LungART (IFCT-0503, UK NCRI, SAKK) NCT00410683 . Ann Oncol, 2020, 31(S1178-S).
HUI Z, MEN Y, HU C, et al. Effect of Postoperative Radiotherapy for Patients With pIIIA-N2 Non-Small Cell Lung Cancer After Complete Resection and Adjuvant Chemotherapy: The Phase 3 PORT-C Randomized Clinical Trial . JAMA oncology, 2021, 7(8): 1178-1185.
SPICER J, WANG C L, TANAKA F, et al. Surgical outcomes from the phase 3 CheckMate 816 trial: Nivolumab (NIVO) plus platinum-doublet chemotherapy (chemo) vs chemo alone as neoadjuvant treatment for patients with resectable non-small cell lung cancer (NSCLC) . J Clin Oncol, 2021, 39(15): 3.
ALTORKI N K, MCGRAW T E, BORCZUK A C, et al. Neoadjuvant durvalumab with or without stereotactic body radiotherapy in patients with early-stage non-small-cell lung cancer: a single-centre, randomised phase 2 trial . Lancet Oncol, 2021, 22(6): 824-835.
SPIGEL D R, FAIVRE-FINN C, GRAY J E, et al. Five-year survival outcomes with durvalumab after chemoradiotherapy in unresectable stage III NSCLC: An update from the PACIFIC trial . ASCO, 2021.
WU Y L, ZHOU Q, CHEN M, et al. GEMSTONE-301: A randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III study of sugemalimab in patients with unresectable stage III non-small cell lung cancer (NSCLC) who had not progressed after concurrent or sequential chemoradiotherapy (CRT) . Ann Oncol, 2021, 32(S1321-S).
JABBOUR S K, LEE K H, FROST N, et al. KEYNOTE-799: Phase 2 trial of pembrolizumab plus platinum chemotherapy and radiotherapy for unresectable, locally advanced, stage 3 NSCLC . ASCO, 2021.
ROSS H J, KOZONO D E, URBANIC J J, et al. AFT-16: Phase II trial of neoadjuvant and adjuvant atezolizumab and chemoradiation (CRT) for stage III non-small cell lung cancer (NSCLC) . ASCO, 2021.
LIVERINGHOUSE C, LAM N B, ROSENBERG S A, et al. Prospective Phase I/II Study of Radiation and Chemotherapy With Ipilimumab Followed by Nivolumab for Patients With Stage III Unresectable NSCLC . Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2021, 111(3): S3-S4.
RYAN M I, WEISS J, FARES A F, et al. Elderly patients with unresectable stage 3 NSCLC treated with definitive chemoradiation with or without durvalumab: Safety and outcomes . ASCO, 2021.
LIU Y F, ZHANG Z, RINSURONGKAWONG W, et al. Driver mutations to predict for poorer outcomes in non-small cell lung cancer patients treated with concurrent chemoradiation and consolidation durvalumab . ASCO, 2021.
KHAN M K, NASTI T, KLEBER T, et al. Phase 1, 2 trial of concurrent anti-PD1 and stereotactic radiosurgery for melanoma and non-small cell lung cancer brain metastases (NCT02858869) . ASCO, 2021.
WONG P, FLORESCU M, PLOURDE M E, et al. A phase II trial combining nivolumab and stereotactic brain radiosurgery for treatment of brain metastases in patients with NSCLC . ASCO, 2021.
KHAROUTA M Z, GROSS A J, KELLEY K D, et al. Analysis of Patterns of Care and Benefit of Thoracic Radiotherapy for Patients With Stage IV NSCLC in the Immunotherapy-Era From a National Hospital-Based Registry . Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2021, 111(3S): e441-e442.
LUKENS J N, MICK R, HUANG A C, et al. Final Results of a Phase I "RadVax" Trial of Hypofractionated Radiation Combined With Pembrolizumab in Patients With Metastatic Solid Tumors . Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2021, 111(3S): S67-S68.
GUERRERO C, ENSOR J E, SUN K, et al. Stereotactic body radiation therapy and in situ oncolytic virus therapy followed by immunotherapy in metastatic non-small cell lung cancer . ASCO, 2021.
SCOCCIANTI S, OLMETTO E, PINZI V, et al. Immunotherapy in association with stereotactic radiotherapy for non-small cell lung cancer brain metastases: results from a multicentric retrospective study on behalf of AIRO . Neuro Oncol, 2021, 23(10): 1750-1764.
THOR M, SHEPHERD A F, APTE A, et al. Pre-Treatment Immune-Related Markers Predict Disease Outcomes in Non-Small Cell Lung Cancer Patients Treated With Chemoradiation and Durvalumab . Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2021, 111(3): S11-S.
JAZIEH K, KHORRAMI M, SAAD A M, et al. Novel imaging biomarkers predict progression-free survival in stage 3 NSCLC treated with chemoradiation and durvalumab . ASCO, 2021.
KURTZ D M, CHABON J J, SWORDER B, et al. Leveraging phased variants for personalized minimal residual disease detection in localized non-small cell lung cancer . ASCO, 2021.
ADAMS D L, AUGUSTYN A, HE J Z, et al. Sequential monitoring of PD-L1 on circulating stromal cells in blood predicts PFS in NSCLC patients undergoing immunotherapy after definitive chemoradiation . ASCO, 2021.
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[1]