奥希、布加替尼和贝伐联合治疗三重EGFR突变的案例
一、治疗过程2017年2月，一名：女，无吸烟史，74岁，肺腺癌伴肾上腺转移、胸膜转移和淋巴结转移（cT4N3M1，IV期）。基因检测到EGFR外显子21 L858R突变。随后接受吉非替尼治疗，并得到缓解。连续治疗9个月后病情加重，考虑可能对吉非替尼产生耐药性，通过气管镜检查进行活检。活检病理学仍然提示腺癌，EGFR PCR试验提示EGFR L858R阳性。此后，在血浆中检测到循环肿瘤DNA（ctDNA），结果仅显示L858R突变（丰度0.14%，图1A）。由于病情不佳，患者没有接受化疗。然后接受中医治疗12个月，直到呼吸困难和咯血症状明显加重。胸部 CT 的肺部病变比以前增大。
2018年11月，在血浆中检测到ctDNA的结果为EGFR L858R突变（丰度36.31%）和外显子20中的T790M突变（丰度15.68%，图1B）。因此，将治疗改为奥希替尼。在治疗开始时，由于胸腔积液的增加，医生用恩度（45mg，每周3次，持续1周）灌注到患者的胸腔中。治疗2个月后，患者症状得到缓解，肺部病变再次减轻。
在2019年7月，CT扫描显示肺部病灶再次增大。组织活检第三次提示腺癌，EGFR外显子21中的L858R突变（丰度0.51%），外显子20中的T790M突变（丰度0.37%），外显子20中的顺式C797s突变（丰度5.08%）和外显子20中的顺式C796突变（丰度0.71%，图1C）。起初，尝试了布加替尼（90mg qd po）和西妥昔单抗（每月600mg，静脉注射）的组合治疗2个月，治疗未能奏效。
2019年10月，再次进行ctDNA检测，结果显示EGFR外显子21发生L858R突变（丰度4.06%），外显子20发生T790M突变（丰度4.31%），外显子20顺式C797s突变（丰度3.19%），外显子20顺式C796s突变（丰度0.68%）。根据EGFR突变丰度的变化（图2），随即将治疗方案调整为奥希替尼（80mg qd po），布加替尼（90mg qd po）和贝伐单抗（15mg / kg，每3周一次，静脉注射）。治疗6周（2个周期）后观察到部分缓解。患者第一个月出现轻度腹泻，使用蒙脱石后腹泻消失。3个多月后，患者出现高血压，加入厄贝沙坦后，血压很快恢复正常。4个月后，ctDNA检测显示L858R突变丰度（丰度0.97%）、T790M突变（丰度0.57%）、顺式-C797S突变（丰度0.18%）和顺式C796突变（丰度0.14%，图2）丰度降低，初始治疗4个月后达到部分反应（图3）。病人病情稳定至2020年5月（无进展生存期持续8个月）。
图2：
图3
二、治疗总结
患者陆续接受吉非替尼和奥希替尼治疗，EGFR L858R / T790M /cis-C797S和L858R / T790M / G796S突变产生奥希替尼耐药，耐药后未选择化疗，首先尝试了布加替尼和西妥昔单抗联合治疗，该治疗在临床前试验和临床病例报告中均有效。对于ALK阳性NSCLC，推荐的布加替尼给药方案为每日90mg，持续1周，如果耐受，则增加至每日180mg。在这个案例中，由于使用联合治疗时的安全性问题，没有选择布加替尼的剂量增加。不幸的是，联合疗法不起作用，疾病已经进展。联合治疗失败后的ctDNA检查显示，顺式-C797S（5.1%~3.19%）和顺式-G796S（0.71%~0.68%）的丰度降低，L858R（0.51%~4.06%）和T790M（0.37%~4.31%）的丰度增加。
这一结果可能表明肿瘤细胞中存在几种突变类型，例如L858R，L858R / T790M L858R / T790M / cis-C797S，L858R / T790M / G796S等。同时，G796S突变的存在使的治疗更加困难。顺式-C797S丰度的降低可能表明对布加替尼有反应，L858R和T790M的增加可能需要奥希替尼。结合上述病例报告显示，L858R/T790M/cis-C797S对布加替尼、奥希替尼和贝伐单抗联合治疗有反应。在给予布加替尼，奥希替尼和贝伐单抗联合用药2个周期后症状得到缓解，CT扫描显示肺部病变显着减少。在联合治疗获得反应后，从患者那里收集了血浆样本并检查了ctDNA，结果显示EGFR突变的丰度降低：L858R（4.06%-0.97%），T790M（4.31%-0.57%），顺式C797S（3.19%-0.18%）和顺式G797S（0.68%-0.14%）。曾经有研究表明，突变丰度的动态变化可以反映EGFR-TKI的疗效，突变丰度的降低预示着EGFR-TKI反应更好。因此，推测贝伐单抗和布加替尼联合使用可提高EGFR顺式-C797S和G796S突变的治疗效果。
综上所述，病例报告表明，布加替尼、奥希替尼和贝伐单抗联合疗法治疗携带L858R、T790M、顺式-C797S/顺式-G796S三重EGFR突变的肺腺癌的临床应用是有效的。目前，奥希替尼诱导的顺式-C797S和顺式-G796S突变的治疗方案有限。因此，这种联合疗法可能为他们提供潜在的新型治疗选择。
文件参考：Effective treatment of pulmonary adenocarcinoma harboring triple EGFR mutations of L858R, T790M, cis-G796s/cis-C797s by osimertinib, brigatinib, and bevacizumab combination therapy: A case report - ScienceDirect
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