怎么看待2018-2019免疫治疗对癌症的效果？

夏日白泽

肿瘤免疫的定义是动员病人自体的免疫系统，去杀死肿瘤细胞从而达到治疗癌症的作用。目前应用在临床上并取得了很好效果的是如下三个方向的免疫疗法：免疫检查点阻断，CAR-T细胞治疗，肿瘤疫苗。
1）免疫检查点阻断：通过阻断免疫抑制通路，激活免疫细胞。主要靶点是PD1/PDL1通路，CTLA4通路。基本使用阻断抗体。目前最多的临床试验方案就是各种找CP，各种联用，一线使用。只要有响应的病人，获益一般超过化疗。
最大的问题，响应率不够。除了几种高响应率的疾病：霍奇金淋巴瘤（87%），黑色素瘤（40-70%），Merkel细胞瘤（56%），高MSI癌症（53%）。剩下的响应率都十分感人，非小细胞肺癌（20%），头颈癌，胃癌，膀胱及尿道癌（15%），肾癌（25%）。为什么响应率不高？不知道。有没有响应率的Biomarker？没有。这两点是亟待解决的。
小分子免疫抑制剂或者免疫调控剂的研究，今年凉了一个IDO抑制剂，和PD1抗体联用治疗黑色素瘤三期临床失败。但也不能把IDO一棒子打死，毕竟一期二期数据惊艳。可能换个适应症和给药方式结果就不一样了。靶向PD-L1和VISTA的口服小分子抑制剂CA170还在临床试验，等待三期结果。
2）Car-T细胞治疗。这个我之前做过详细总结，可以移步这个答案（Cool Ape：CAR-T免疫疗法是否预示着癌症将被彻底攻克？）。总而言之，Car-T的临床进展就是血液瘤，尤其是B细胞恶性肿瘤的响应率极高，很多患者能得到完全缓解。两个靶向CD19的Car-T已经上市，多个中国Car-T项目申请临床。
目前存在问题：对于血液瘤：1，一次治疗后产生耐药，解决方法多靶点Car-T；2，部分患者的T细胞扩增失败，解决方法是开发通用型Car-T，把所有TCR都敲除干净。
对于实体瘤：1，免疫抑制微环境影响了Car-T的疗效，影响T细胞扩增。现在的研究方向是和各种免疫激活疗法联用，很多公司尝试在Car-T上表达可溶性PD1之类；2，on tumor, off target毒性，现在的解决方法是开发多特异Car-T，或者装载各种开关，所有现在国内外针对特异性靶点的实体瘤患者进行cart治疗，还是产生了一定的效果。
3）肿瘤疫苗
HPV疫苗已经广泛应用了，这个就不说了。另外肿瘤疫苗未来最大的潜力在于应用于个体化治疗。肿瘤一个重要特征就是遗传改变的积累， 这些突变产生的肿瘤抗原多肽，可以被自体T细胞识别，是很好的肿瘤疫苗靶点。每种肿瘤都有非常特异的突变，而且每个病人之间的突变也非常不一样。所以肿瘤疫苗有可能能够成为第一个真正意义上的个体化治疗手段。已经有三个恶性黑色素瘤的个体化疫苗治疗临床试验正在进行（我个人觉得恶黑会是第一个被彻底治愈的实体瘤），前期结果证实了药效及安全性。
4）其他
除了上面三个进展比较好的免疫疗法，还有很多其他尝试，比如微生物组学。肠道微生物领域这两年火到吃屎疗法都有人研究，但这并不是没有道理。除了疾病状态人体微生物组和健康差异巨大，微生物组和肿瘤免疫治疗的效果有非常明显的关系，抗生素可以很明显的降低PD1疗法的疗效，而特定的肠道微生物组的存在，预示着非常好的PD1疗效。未来
微生物组在免疫疗法里面的应用，不管是诊断还是治疗，都是很有潜力的。
总结：个人感觉将来pd1以及CART技术将来会在对抗癌症方面发挥着重要作用！